ประวัติโรงเรียนมุกดาหารโรงเรียนมุกดาหาร เดิมเป็นโรงเรียนมัธยมศึกษา ประจำอำเภอมุกดาหาร จังหวัดนครพนม เปิดทำการสอนเมื่อ วันที่ 1 พฤศจิกายน พ.ศ.2491 สังกัดกรมสามัญศึกษากระทรวงศึกษาธิการ เริ่มเปิดทำการสอนในระดับมัธยมศึกษาปีที่1 โดยอาศัยบริเวณโรงเรียนมุกดาลัย (โรงเรียนประถมศึกษาประจำอำเภอ) ส่วนหนึ่งเป็นสถานที่ของโรงเรียนมีความเจริญก้าวหน้าและขยายการให้การศึกษาเพิ่มขึ้น ทำให้สถานศึกษาที่เดิมคับแคบไปมาก ประกอบกับโรงเรียนที่เป็นสถานที่ตั้งของโรงเรียนมุกดาหารในปัจจุบันหลังจากมาตั้งอยู่ที่แห่งใหม่โรงเรียนมุกดาหารก็ได้พัฒนาขึ้นตามลำดับทั้งในแง่ของการร่วมมือกับชุมชน และการให้ชุมชนเข้ามามีส่วนร่วมในการจัดการศึกษา ด้วยเหตุดังกล่าวทำให้โรงเรียนมุกดาหารมีเกียรติประวัติที่ควรบันทึกคือในปีการศึกษา 2525 โรงเรียนมุกดาหารได้รับพิจารณาให้เป็นโรงเรียนมัธยมศึกษาขนาดใหญ่ดีเด่น ของเขตการศึกษา 10 และได้รับรางวัลโรงเรียนพระราชทาน
รายนามผู้บริหารโรงเรียนที่ได้ร่วมกันสร้างสรรค์ และพัฒนาโรงเรียนมุกดาหารให้เจริญก้าวหน้าตั้งแต่อดีตจนถึงปัจจุบัน
| ชื่อ – สกุล | วุฒิการศึกษา | พ.ศ. |
| 1) นายขวัญ จันปุ่ม | ป.ม., กศ.บ. | (2491-2496) |
| 2) นายมานะ อินทรเจริญศักดิ์ | ป.ม., กศ.บ. | (2496-2499) |
| 3) นายสง่า วรวิทย์ (รักษาการแทน) | พ.ม. | (2499-2504) |
| 4) นายพิชิต รัตนโกเศศ | พ.ม. | (2504-2513) |
| 5) นายสนิทพงษ์ นวลมณี | พ.ม., กศ.บ., ค.ม. | (2513-2516) |
| 6) นายคำพันธ์ คงนิล | พ.ม., ก.ศ., บ.ป. | (2516-2520) |
| 7) นายทวีพงษ์ นวานุช | พ.ม., กศ.บ. | (2520-2524) |
| 8) นายวิรัช บำรุงสวัสดิ์ | ป.ม., ค.บ. | (2524-2529) |
| 9) นายเต็มใจ หาญจางสิทธิ์ | พ.ม., กศ.บ. | (2529-2532) |
| 10) นายอุทัย นิวัฒนุวงศ์ | กศ.บ. | (2532-2535) |
| 11) นายมนตรี แสนวิเศษ | กศ.บ., ศษ.ม. | (2535-2536) |
| 12) นายสมบัติ จันทภูมิ | ค.ม. | (2536-2540) |
| 13) นายยงยุทธ สายคง | กศ.บ., กศ.ม. | (2540-2541) |
| 14) นายไชยยง อาจวิชัย | พ.ม., กศ.ม. | (2541-2547) |
| 15) นายสุรพงษ์ คูสกุลวัฒน | วท.บ., วท.ม. | (2547-2548) |
| 16) นายไชยยง อาจวิชัย | พม., กศ.บ. | (2548-2550) |
| 17) นายวรวิทย์ สุพร | ค.ม., กศม. | (2550-2557) |
| 18) นายศิริชัย ไตรยราช | ศศ.ม. | (2557-2559) |
| 19) นายสมจิต ราชิวงค์ | กศ.ม. | (2559-2561) |
| 20) นายเลียง ผางพันธ์ | ศษ.ม. | (2561-2564) |